İZMİR – Geçmişten günümüze enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılarak milyonlarca hayat kurtaran antibiyotiklerin yaygın ve ölçüsüz kullanımının, vakit içerisinde hastalık etkeni bakterilerin bu ilaçlara karşı direnç kazanmalarına neden olduğu belirtiliyor. Günümüzde direnç kazanmış üstün mikropların, direkt neden olduğu enfeksiyonlar ile milyonlarca hasta hayatını kaybediyor. Bunun yanı sıra tarımda da istenmeyen böcek, bitki ve çeşitli mikroorganizmaları yok etmek için kullanılan antibiyotiklerin bakterilerde direnç gelişimine katkı sağladığı söz ediliyor.
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Kolu Öğretim Üyesi Prof. Dr. Mehmet Cet Seçilmiş ile antibiyotikler ve antibiyotik direnci üzerine konuştuk.
‘ANTİBİYOTİK DİRENCİ GLOBAL TEHDİT’
Son vakitlerde dünya basınında antibiyotiklere dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonların giderek arttığı ve global boyutta tehlike oluşturduğuna ait haberler çok sık yer almaya başladı. Sizin bu mevzudaki görüşleriniz nelerdir?
Günümüzde kullanılan antibiyotiklere dirençli bakterilerin neden olduğu enfeksiyonlar global çapta giderek artan bir tehdit haline geldi. Şöyle ki saygın bir tıp mecmuası olan Lancet’te Ocak 2022’de yayınlanan bir makalede kelam konusu direnç kazanmış üstün mikropların, 2019 yılında tüm dünyada toplam 4.95 milyon insanın vefatına neden olduğu bildirildi. Bunun 1.27 milyonu dirençli bakterilerin direkt neden olduğu enfeksiyonlara bağlı olarak hayatını kaybedenlere ilişkin. Bu sonuçlara bakılırsa, gün geçmiyor ki antibiyotiklere dirençli bakteri enfeksiyonlarından binlerce kişi ölmesin.
Enfeksiyon hastalıklarının faal bir biçimde tedavisini sağlayarak milyonlarca hayatı kurtaran antibiyotiklerin keşfi tıpta bir çığır açmıştı. Lakin antibiyotiklerin yaygın ve yüzeysel kullanımı, vakit içerisinde hastalık etkeni bakterilerin bu ilaçlara karşı direnç kazanmalarına neden oldu.
Antibiyotik direncinin nedenleri nelerdir?
Direnç gelişimi bir evrim olayıdır. Bakterilerde antibiyotiklere karşı gelişen direncin evrimine istikamet veren en kıymetli etkenlerden biri, bu ilaçların özensiz kullanımıdır. Yapılan çalışmalar, antibiyotik kullanımı ile dirençli bakteri suşlarının ortaya çıkması ortasında direkt bir bağ olduğunu gösterdi. Bakterilerde direnç, mutasyon yoluyla bizatihi oluşabilir yahut direnç gelişimine neden olan genler akraba cinsler ortasında birbirlerine aktarılabilir. Öte yandan antibiyotik uygulamaları sonucu, ilaca hassas bakteriler ortadan kalkar, ancak dirençli olanlar bölünerek çoğalmaya devam eder. Böylelikle antibiyotik aracılığı ile bir seleksiyon gerçekleşmiş olur. Bu bir doğal seleksiyon değil, tersine insan eliyle gerçekleştirilmiş olan bir seçilim baskısıdır, tam da antroposen’e (Sanayi İhtilali sonrası insan marifetiyle şekillenmiş bir yeryüzü çağı) yakışan bir biçimde. Bugün antibiyotikler, çok kullanıma ait ikazlara karşın, tüm dünyada itinasız reçete ediliyor. Örneğin, üst teneffüs yolu enfeksiyonlarının yaklaşık yüzde sekseninin virüs kaynaklı olduğu bilinmektedir. Yalnızca bakteriyel enfeksiyonlarda tesirli olduğu bilinmesine karşın antibiyotikler, virüslerin neden olduğu bu enfeksiyonlarda da kullanılıyor. Bu ve gibisi yanlış uygulamalar da direnç gelişimine katkı sağlıyor.
Bir de ziraî emelli antibiyotik kullanımı var. Zararlıları yok etmek için çeşitli antibiyotikler ve kimyasallar kullanılıyor. Bu uygulamalar da antibiyotik direncinin gelişmesine neden oluyor mu?
Tarımsal hedefli kullanım bu sorunun değerli bir kesimi. Tüm dünyada besin ve tarım sistemi, devasa ölçülerde yiyecek üretiyor. Lakin bunun büyük bir maliyeti vardır. Şöyle ki, büyük ölçeklerde besin üretimi tarım alanlarında muazzam ölçülerde gübre ile birlikte istenmeyen böcekleri, bitkileri ve çeşitli mikroorganizmaları yok etmek için çeşitli insektisid, herbisid ve antibiyotikler üzere kimyasalların kullanımını gerektirir. Çiftlik hayvanlarında kullanılan antibiyotikler yalnızca hastalıkları tedavi maksadıyla değil, birebir vakitte büyümeyi hızlandırma ve arttırma maksatlı kullanılır. Bu yolla gerek etrafa yayılan gerekse bu hayvanların etlerinde bulunan antibiyotik kalıntıları, bakterilerde direnç gelişimine neden olabilir.
Çiftlik hayvanlarında kullanılan antibiyotikler, beşerler tarafından bu hayvanların etlerinin yenmesiyle alınır. Yapılan araştırmalarda hem çiftlik hayvanlarının hem de çiftçilerin bağırsak florasında birçok antibiyotiğe karşı direnç geliştirmiş çeşitli bakteriler tespit edilmiştir. Münasebetiyle bu bakteriler de insanlarda kıymetli sıkıntılara yol açabilecek enfeksiyonlara neden olabilir.
Prof. Dr. Mehmet Cet Seçilmiş
Bu noktada çevresel bir tehdit mi kelam konusu?
Evet, anlatmak istediğim tam da budur. Bu ilaçların ziraî kullanımı da çevresel mikrobiyomu tesirler. Çiftlik hayvanlarına verilen birçok antibiyotiğin tamamına yakını idrar ve dışkıyla atılır, akabinde gübre, yeraltı suları ve yüzeysel akış yoluyla tüm etrafa dağılır. Günümüzde hala insanlarda birtakım enfeksiyonların tedavisinde kullanılan tetrasiklin ve streptomisin üzere birtakım antibiyotikler pestisid olarak meyve ağaçlarına püskürtülmektedir. Bu uygulama ortamdaki birtakım mikroorganizmaların çoğalmasını engellerken kimilerinin da dirençli hale gelip çoğalmasına neden olur.
Amerikan Etraf muhafaza Ajansı Ocak 2021’de insanlarda tüberküloz pandemisine karşı kullanılan bir antibiyotik olan streptomisin’in 5 milyon dönüm kadar alanı kaplayan narenciye bahçesinde kullanımını onayladığını bildirdi. Bu habere nazaran ABD, tıbbi açıdan kıymetli bir antibiyotiğin bitki tarımında şimdiye kadarki en geniş kullanımına müsaade vermiş durumda.
Bundan öteki, hijyenik yahut paklık maksadıyla satılan antibakteriyel eserler de hem çocuklar hem de yetişkinlerde çevresel mikrobiyal etkenlere karşı bağışıklık gelişimini sınırlayarak bu probleme katkıda bulunabilir ki bu durum bağışıklığı zayıflamış bireylerde olağanda hastalık yapmayan fırsatçı mikropları, vefata neden olabilecek kadar tehlikeli hale getirebilir.
‘POSTANTİBİYOTİK DEVRİN İÇİNDEYİZ’
Antibiyotik direncinin sonuçları nelerdir? İlaçların yetersiz kaldığı mikrobiyal enfeksiyon hastalıkları karşısında daha savunmasız mı kalabiliriz?
Günümüzde antibiyotik direnci global bir gerçektir ve artan direnç karşısında tesirli olabilecek yeni antibiyotiklerin yokluğu, bakteriyel enfeksiyon hastalıkları karşısında ilaçların yetersiz kaldığı tehlikeli bir postantibiyotik periyodun tam da içinde olduğumuzu göstermektedir. Bu durum, çağdaş tıbbın iklim krizi olarak değerlendirilmelidir, şahsen insan kaynaklı. 2050 yılında 10 milyon insanın antibiyotiklere dirençli bakteriler nedeniyle tedavi edilemeyen enfeksiyonlardan öleceği iddia ediliyor. Bu sayı, Covid 19 pandemisine bağlı üç yılda kaydedilen toplam ölümlerin çok üzerindedir.
Her ne kadar antibiyotik öncesi çağda bile doğal hayat alanlarındaki bakterilerin insan faaliyetlerinden bağımsız olarak direnç genleri barındırdığı biliniyor olsa da antropojenik aktivitenin etraftaki antibiyotik direnci kazanmış bakteri cinslerinin ölçüsünü arttırdığı inkar edilemez bir gerçektir. Bununla birlikte, antimikrobiyal direnç sıkıntısının nedenlerini, bu ilaçların yalnızca klinik kullanımındaki yanlışlıklarda aramak sorunun tahliline katkı sağlamaz. Doğal topluluklardaki antibiyotik direncinin evrimsel dinamikleri araştırılmalıdır. Bunun anlaşılması, sorunun insan sıhhati ve besin üretimi açısından gerçek bir biçimde değerlendirilebilmesi için kıymetlidir. Bu nedenle, bakteriler ortasında direnç özelliği kazanmış genlerin ve ilaçların insan, hayvan ve etraf ortasında hareket ettiği göz önüne alınarak sorunun eko-evrimsel bir bakış açısıyla ele alınması gerekir.
‘ANTİBİYOTİK ÜRETEN MİKROPLARIN VARLIĞI BİNLERCE YIL EVVEL FARK EDİLMİŞTİ’
Antibiyotiklerin tarihi gelişimine baktığımızda birinci ne vakit ortaya çıktığı görülüyor?
‘Antibiyotik’ terimi, vereme karşı tesirli birinci antibiyotik olan streptomisini bulan ve 1952 yılında Nobel mükafatı alan Selman Waksman tarafından “bir mikrop tarafından üretilen ve öteki mikropların çoğalması üzerinde engelleyici özelliklere sahip rastgele bir küçük molekül” olarak tanımlanmıştı. Aslında Çin, Sırbistan ve Mısır’da antibiyotik üreten mikropların varlığı binlerce yıl öncesinden fark edilmişti, zira açık yaraların tedavisinde bu mikroorganizmaların kullanıldığı kayıtlarda bulunmaktadır. Bu gayeyle, yaraların üzerine küflü ekmek sarılırdı. Eber’in MÖ 1500 yılına ilişkin bir papirüsü bu hususta bilinen en eski evraktır.
‘ALEXANDER FLEMING PENİSİLİNİ KEŞFETTİ’
Dönemsel olarak incelediğimizde çağdaş antibiyotik çağı ne vakit başlıyor?
Aslında çağdaş antibiyotik çağı, 1928 yılında Alexander Fleming’in penisilini keşfetmesiyle başladı. Bu büsbütün rastlantısal bir keşifti. Fleming, tatile çıkarken laboratuvarında bakteri üretmek için kullandığı petri kaplarını yıkamayı unutmuştu. Dönüşte, bir tatil periyodu boyunca laboratuvarında kirli kalan petri kaplarını yıkamak için eline aldığında, içlerinde yer yer oluşan küfün etrafında Stafilokok bakterilerinin üreyip çoğalamadığını fark etmişti. Daha sonra penisilin diye anılacak olan bu antibiyotik, “Penisilium notatum” denen küf mantarının bir eseriydi ve bakteriler üzerinde öldürücü bir tesire sahipti. Bu buluş daha sonra, penisilinin klinik kıymetini gösteren Howard Florey ve Ernst Chain ile birlikte Fleming’e 1945 yılında Nobel mükafatı kazandırdı.
Yirminci yüzyıldaki birden fazla bilimsel buluş üzere penisilinin de savaşta kullanılmak üzere geliştirilmesi düşünüldü. Periyodun Amerika Birleşik Devletleri hükümet yetkilileri, yaralı askerleri kurtarabilecek bir ilacın savaşı kazanmaya yardımcı olabileceğine ikna oldu. Bunun üzerine çeşitli ilaç şirketlerine penisilinin seri üretimine dönük teknikler geliştirmeleri için nakdî dayanakta bulunuldu. Bu çok yerinde bir karardı. Şöyle ki, 1942’nin sonlarına hakikat penisilinin savaş alanında kullanılmaya başlanmasıyla, İkinci Dünya Savaşı’nda cephede yaralanan Amerikan askerlerinin enfeksiyonlara bağlı ampütasyon ve mevt oranlarında çok büyük bir azalma olmuştu.
Penisilin genel kullanıma sunulması ne vakit oldu?
İkinci Dünya Savaşı’ndan sonraya denk gelir. Penisilin tesirlerinin anlaşılması bakımından savaş alanı, ilaç sanayisi için büyük bir laboratuvar olmuştu. Amerikan askerleri bir manada denek olarak kullanılmıştı. Buradan elde edilen sonuçlar son derece tatmin ediciydi. İnsan sıhhatinde yeni bir çağın başlangıcı olarak penisilinin keşfi ve akabinde geliştirilen öteki antibiyotikler, çağdaş tıpta ihtilal niteliğinde bir dönüşüm sağladı ve bu sayede tüm dünyada yüz milyonlarca hayat kurtarıldı. Günümüzde kullanılan birçok antibiyotik kümesi ilaç 1940-1960 yılları ortasında geliştirilmişti ve bu periyoda “antibiyotik altın çağı” deniyordu. Artık bulaşıcı hastalıkların yakında denetim edilebilir bir halk sıhhati sorunu olduğu düşünülüyordu. İnsanlığın yazgısı üzerindeki tesirleri göz önüne alındığında, ‘tıbbi bir mucize’ olarak kabul edildi. Dahası, antibiyotiklerin terapötik (tedavi amaçlı) olmayan uygulamaları da başlamıştı, örneğin İkinci Dünya Savaşı’ndan sonra işlenmiş besinlerin raf ömrünü uzatmak ve besicilikte çiftlik hayvanlarının büyümesini hızlandırmak üzere.
Antibiyotikler öylesine itimat yaratmıştı ki 1970 yılına gelindiğinde ABD’deki kimi sıhhat otoriteleri “enfeksiyon hastalıklarının defteri kapandı. Bundan sonra ulusal kaynakları kanser ve kalp hastalığı üzere kronik meselelere kaydırmanın vakti gelmiştir” diye açıklamalar yapıyordu. Lakin biyolojik olayları değerlendirirken gözden kaçırılmaması gereken bir şey vardı: “Doğa her vakit son kelamı söyler.”
Bu kelamla ne demek istediniz?
İnsanın yıkıcı faaliyetleri karşısında tabiatın intikamını kastediyorum. İnsanlık penisilinlerin keşfiyle tabiat karşısında bir zafer daha kazandığını sanıyordu. Lakin ortada bir sorun baş göstermişti: daha evvel tesirli bir biçimde tedavi edilebilen kimi bakteriyel enfeksiyonlar artık tıpkı antibiyotikler kullanıldığı halde tedavi edilemiyordu, zira bakterilerde direnç gelişmişti.
Aslında penisilinin bulunuşundan yalnızca birkaç yıl sonra, 1945 yılında Alexander Fleming, “halk [daha çok ilaç] talep edecek ve işte o vakit bir ilaç suistimali (gerekli olmadığı halde ilaç kullanma yahut kullandırma durumu ya da non terapötik kullanım) çağı başlayacak” diyerek bir ihtarda bulunmuş böylelikle ölçüsüz ve çok antibiyotik kullanımına ait birinci alarmı vermişti. Nitekim 1950’li yıllara gelindiğinde antibiyotik direnci dünya çapında bir sorun haline gelmişti. Daha sonra geliştirilen antibiyotikler de kimi enfeksiyonlar üzerindeki tesirlerini süratle kaybetti ve evvelki on yılın ilerlemelerinin değerli bir kısmı boşa çıktı. Buna rağmen, yeni antibiyotikler geliştirilerek kullanıldı ve itimat yine sağlandı. Ne yazık ki, birinci antibiyotiklerin keşfinden onlarca yıl sonra günümüzde, hali hazırda geliştirilmiş antibiyotiklerin neredeyse tamamına karşı bir direnç bir gelişimi kelam bahsidir. Bu durum, büyük bir çoğunluğu Afrika ve Asya ülkeleri olmak üzere dünyada her gün binlerce kişinin vefatına neden olmaktadır.